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Projet Asthme de l'enfant (site Mr-Bio)

Recherche de marqueurs pour classer les différents mécanismes inflammatoires dans l'asthme. Evaluer l'influence du bioclimatisme dans le contrôle du patient asthmatique.

L’effet bénéfique de la cure climatique d’altitude a été établi pour l’asthme allergique de l’enfant.

Cette étude a pour objectif principal de déterminer si l’effet bénéfique s’applique également à l’asthme non allergique. L’objectif secondaire est d’évaluer l’évolution des marqueurs biologiques du stress oxydatif, de l’inflammation et des dommages cellulaires au cours du séjour. Le groupe étudié se composera de 100 enfants âgés de 6 à 17 ans, séjournant en altitude pour asthme sévère durant l’année scolaire 2012-2013 dans 3 établissements SSR du briançonnais, dont la GUISANE.

Pour tous les enfants, le protocole se basera sur les données cliniques, la mesure de la fonction respiratoire par boucles débit-volume et mesure du NO expiré, en début et fin de séjour, mais aussi avant et au retour des vacances en cours d’année. Dans les 2 classes d’âge, le caractère allergique ou non de l’asthme s’appuiera sur les tests cutanés allergologiques et le test de terrain atopique Phadiatop®. La prise de sang permettra également d’évaluer, en début et en fin de séjour,  le métabolisme oxydatif, les médiateurs de l’inflammation et les dommages cellulaires dans le sang.

Pour les enfants âgés de plus de 12 ans, le protocole comportera en plus, en début et fin de séjour, le recueil du condensat d’air expiré pour mesure des mêmes paramètres. L’analyse des résultats se fera à l’intérieur de chacun des groupes-allergique et non-allergique aux différentes étapes du séjour et par comparaison inter-groupes à chacune des étapes.

 

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 Dauphiné Libéré du 15/12/2011          Dauphiné Libéré du 05/09/2012

Contexte de l'étude :

La prise en charge de l’asthme de l’enfant a connu d’importants progrès liés à la mise à disposition du corps médical de puissants médicaments inhalés bien tolérés et à la mise en place de l’éducation thérapeutique qui permet de les utiliser de façon optimale. Il reste néanmoins une fraction des asthmatiques, évaluée à 5% (1), dont le contrôle n’est pas obtenu par les thérapeutiques habituelles, dont la qualité de vie reste très altérée et qui sont de gros consommateurs de soins. Chez les enfants asthmatiques et allergiques, notamment aux acariens de la poussière de maison, des études déjà anciennes ont montré l’efficacité de la cure climatique d’altitude, à la fois sur les critères cliniques (2), fonctionnels (3) et biologiques (4).
La cure climatique d’altitude pourrait peut-être être  également bénéfique chez les enfants asthmatiques non-allergiques, si le bénéfice principal de la cure climatique réside dans le changement d’environnement, avec une réduction de l’exposition aux polluants de l’air extérieur. C’est ce que suggère une étude récente (5) réalisée chez un groupe d’adultes asthmatiques dont les uns sont allergiques, les autres ne l’étant pas. Dans cette étude, on observe au bout d’un séjour de 12 semaines, un arrêt de la corticothérapie orale chez 40% des patients et, chez ceux dont le sevrage n’a pas été obtenu, une diminution de 50% de la dose quotidienne de corticoïdes oraux.
Le stress oxydatif provident d’un déséquilibre entre la production d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et de l’azote (ERA) et la faculté de neutraliser ces réactifs intermédiaires ou de réparer les dommages tissulaires induits par l’agression des constituants cellulaires. Le stress oxydatif joue un rôle certain dans l’initiation et la  progression des maladies humaines chroniques telles que le cancer, les maladies neurologiques dégénératives, le diabète et les maladies respiratoires chroniques telles que l’asthme et la BPCO.  On estime que l’oxydation des protéines est l’un des principaux mécanismes par lesquels le stress oxydatif s’exprime en termes de modification de la signalétique cellulaire. L’identification de ces modifications oxydatives pourrait permettre la mise au point de nouveaux outils diagnostiques permettant d’identifier la maladie à un stade infra-clinique. La compréhension du stress oxydant passe par une bonne connaissance de la réactivité des diverses ERO. Des dommages cellulaires peuvent être induits par une surproduction de ces espèces et/ou par un déficit des systèmes antioxydants protecteurs. Toutefois, les ERO ne présentent pas seulement des effets délétères et jouent des rôles clés dans la signalisation cellulaire et dans la régulation de l'expression de gènes « redox-sensibles ». À côté des ERO, les espèces réactives de l'azote (ERN), avec comme chef de file le monoxyde d'azote (NO), ont pris une place considérable en biologie et ont conduit au terme de « stress nitrosant » visant en particulier les dommages induits par une espèce très réactive, le peroxynitrite, résultant de la réaction du radical superoxyde sur le NO. Le stress nitrosant se définit par des concentrations très élevées d’espèces réactives nitrosantes, telles que le NO (Oxyde nitrique) et ses dérivés comme les nitrates, les nitrites ou la nitrotyrosine, dont la concentration est augmentée dans le mucus bronchique des BPCO et des asthmatiques. Les dommages cellulaires s’expriment au niveau des peptides et protéines, notamment par l’oxydation des lipides conduisant au 8-isoprostane et des protéines avec formation de tyrosine nitrée.

 

Etat de la question:

Les modifications de l’état clinique de l’enfant asthmatique au cours du séjour climatique d’altitude ont été bien étudiées par les équipes médicales travaillant dans les centres de cure européens, Mitsunira dans les Dolomites italiennes, Davos dans les Alpes suisses, Briançon dans les Alpes françaises et Font-Romeu dans les Pyrénées. Toutes ces études ont été réalisées dans des groupes d’enfants asthmatiques, pour la plupart allergiques aux acariens de la poussière de maison. D’après ces auteurs, le bénéfice tenait essentiellement à la diminution de l’exposition aux allergènes acariens, traduite par la diminution progressive des IgE spécifiques anti-acariens. Ce bénéfique se manifestait par une amélioration clinique et spirométrique et, d’un point de vue physiopathologique, par une régression de l’inflammation bronchique, évaluée par une diminution du NOe et une diminution du pourcentage des polynucléaires éosinophiles dans l’expectoration provoquée.

Les conditions d’environnement en altitude incluent, en dehors de la moindre exposition aux allergènes acariens, une moindre pollution atmosphérique extérieure, une exposition moins fréquente aux moisissures atmosphériques et aux produits de leur métabolisme et, par ailleurs, des modifications rhéologiques de l’air qui favoriseraient sa pénétration bronchique. De ce fait, on pourrait penser que le séjour climatique puisse être bénéfique également chez les asthmatiques non-allergiques. Dans cette étude, nous nous proposons de suivre 2 groupes d’enfants asthmatiques, allergiques ou non-allergiques, au cours d’une année scolaire de cure climatique et de comparer l’évolution des paramètres cliniques, spirométriques et des indicateurs d’inflammation bronchique dans les 2 groupes d’enfants.

Par ailleurs, l’asthme comporte une inflammation bronchique dont témoignent différents indicateurs que nous nous proposons de suivre au cours de la cure climatique d’altitude. Un premier indicateur est représenté par le taux de NOe a été utilisé avec succès pour prédire la possibilité de réduire ou d’arrêter une corticothérapie par voie générale (6). Nous évaluerons par ailleurs l’apport de marqueurs biologiques qui sont :

  • soit des marqueurs de dose interne comme la mesure du NO exhalé (7) ou le taux de nitrates et de nitrites dans le plasma et le condensat ;
  • soit des marqueurs d’effets biologiques précoces comme cytokines de l’inflammation
  • soit des marqueurs de dommages tels que les produits d’oxydation ou la tyrosine nitrée.

 

Réferences :

  1. Lang A, Carlsen KH, Haaland G. Severe asthma in childhood assessed in 10 years old in a birth cohort. Allergy 2008 ; 63 : 1054-1060
  2. Vervloet D, Bongrand P, Arnaud A, Boutin C, Charpin J. Objective immunological and clinical data observed during an altitude cure in Briançon in children allergic to house-dust and Dermatophagoides. Rev Mal Respir 1979 : 7 : 19-27
  3. Peroni DG, Piacentini GL, Costella S, Pietrobello, Bodini A, Loiacono A, Aretto R, Boner AL. Mite avoidance can reduce air trapping and airway inflammation in allergic children. Clin Experim Allergy 2002 ; 32 : 850-855
  4. Piacentini GL, Peroni DG, Bodini A, Boner AL. Exhaled nitric oxide in children with asthma at high altitude. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1226-1227.
  5. Rijssenbeek-Nouwens L, Fieten K, Bron A, Hashimoto S, Bel E, Weersink E. High altitude treatment in atopic and non-atopic patients with severe asthma. Eur Resp J 2012 Mar 22 [Epub ahead of print]
  6. Zakarasiewitz A, Wilson N, Lex C. Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171; 1077-1082
  7. Lodrup Carlsen KC, Heldin G, Bush A and Problematic severe asthma in childhood initiative. Assessment of problematic severe asthma in children. Eur Resp J 2011; 37: 432-440
  8. Cockcroft DW, Marciniuk DD, Hurst TS, Cotton DJ, Laframboise KF, McNab BD, Skomo RP. Methacholine challenge: test-shortening procedures. Chest 2001; 120: 1857-1860
  9. Hedlin G, Bush A, Lodrup Carlsen K. Problematic severe asthma in children. Not one problem but many. : a GA2LEN initiative. Eur Resp J 2010; 36: 196-201
  10. Councill F-P, Karila C, Varray A, Guillaumont S, Voisin M, Préfaut C. Anaerobic fitness in Children With Asthma : Adaptation to Maximal Intermittent Short Exercise. Pediatr Pulmonol 2001; 31: 198-204
  11. Education thérapeutique de l’enfant asthmatique- Synthèse des recommandations, ANAES, Juin 2002
  12. Horvath I, Hunt J, Barnes PJ and the ATS/ERS task force. Exhaled breath condensate: methodological recommandations and unresolved questions. Eur Resp J 2005; 26: 523-548

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